Leucemia mieloide acuta: un aiuto dalle Car-NK?

Passi in avanti nel trattamento della leucemia mieloide acuta resistente ai trattamenti convenzionali. Uno studio presentato al congresso dell'American Association for Cancer Research (AACR) ha finalmente dimostrato l'utilità delle cellule Car-NK (nel combattere la malattia. Un risultato importante se si considera che fino ad oggi tutte le terapie cellulari sperimentate, in particolare le Car-T, non hanno portato a miglioramenti tangibili.

La leucemia mieloide acuta è un tumore del sangue che in Italia conta circa 2 mila nuove diagnosi all'anno. Si tratta di una neoplasia che riguarda prevalentemente le persone anziane -l’incidenza aumenta sensibilmente dopo i 60 anni-  ma che può manifestarsi anche in età pediatrica, rappresentando circa il 13% di tutte le leucemie nei bambini tra 0 e 14 anni. Il trattamento si articola in due fasi principali: una chemioterapia di induzione, mirata a distruggere la maggior parte delle cellule tumorali nel midollo osseo, seguita da una terapia di consolidamento o mantenimento per eliminare eventuali cellule residue. In base al profilo della malattia, può essere indicato un trapianto di cellule staminali emopoietiche, da donatore o autologo, con l’obiettivo di rigenerare il midollo osseo e ridurre il rischio di recidiva.

Purtroppo però nella leucemia mieloide acuta circa il 50% di chi riceve un trapianto di midollo da donatore va incontro allo sviluppo di una recidiva del tumore. La ragione per cui ciò accade, come dimostrato in alcuni studi, sembrerebbe essere riconducibile alla presenza già al momento della diagnosi di alcune cellule -sino ad oggi non ancora indentificate- capaci di resistere alla chemioterapia. Averle in partenza significa dunque essere esposti ad un maggior rischio di recidiva. Non è un caso che diversi studi, come raccontato in questo nostro approfondimento, stiano cercando di mettere a punto test in grado di prevederne il rischio.

In questi ultimi anni il trattamento dei tumori del sangue resistenti alle diverse terapie è stato rivoluzionato dalle Car-T, terapie cellulari che prevedono la modifica in laboratorio delle cellule immunitarie del paziente affinché riconoscano ed eliminino la malattia. Un successo che ha riguardato diversi tumori ma non la leucemia mieloide acuta. 

Uno dei principali motivi dell'insuccesso delle Car-T nella leucemia mieloide acuta è l'assenza di bersagli specifici. CD33 e FLT3, bersagli possibili utilizzati nelle diverse Car-T sperimentali, sono infatti espressi anche da cellule sane del midollo osseo. A complicare il quadro c'è il fatto che le Car-T richiedono di essere prodotte a partire dalle cellule del paziente stesso, un processo lungo e incompatibile con una malattia spesso rapida come la leucemia mieloide acuta. Per ovviare a questo problema la ricerca sta da tempo esplorando piattaforme alternative. La più avanzata in termini di sviluppo è quella delle Car-NK. Ed è proprio in quest'ottica che Fondazione Veronesi sta sostenendo PALM Research Project®,  prima sperimentazione clinica in Europa della terapia genica con cellule Car-NK per il trattamento della malattia nelle forme pediatriche. Il concetto di fondo è lo stesso delle Car-T ma ad essere modificati non sono più i linfociti T bensì le cellule Natural Killer (NK) del sistema immunitario. La loro efficacia non è inferiore a quella dei linfociti T. Inoltre per alcune particolari peculiarità molecolari le NK non danno luogo al fenomeno della malattia del trapianto contro l'ospite. 

Ma come ovviare al problema del target condiviso con le cellule sane? Al congresso AACR gli scienziati del Sarah Cannon Research Institute di Nashville hanno presentato i risultati relativi a SENTI-202, una terapia basata su cellule NK di donatore, modificate in laboratorio per riconoscere CD33 e FLT3. Ma a rendere innovativa la piattaforma è il meccanismo: le Car-NK in questione sono state preparate con un sistema che consente ai linfociti di uccidere solo le cellule tumorali prive di una terza proteina (EMCN), presente invece sulle cellule staminali sane del midollo osseo. 

Nello studio SENTI-202-101, di fase I, nove pazienti con leucemia mieloide acuta recidivata o refrattaria sono stati trattati con la nuova terapia dopo chemioterapia. Di questi, sette erano valutabili al momento dell’analisi presentata al congresso. Quattro hanno ottenuto una remissione completa senza malattia misurabile residua, mentre un quinto ha mostrato una significativa riduzione delle cellule tumorali. Tre dei pazienti in risposta sono stati sottoposti successivamente a trapianto di midollo osseo. Sebbene i numeri siano ancora piccoli e il follow-up limitato, i risultati sono stati davvero incoraggianti.